亚甲基四氢叶酸水解酶缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟之前之珠（Pearls）：

1、亚N-四氢甘氨酸还原酶（MTHFR）毛病是高血压官能疾患的罕方知病因；

2、找到人体内基本型式胆红素（homocysteine）以往消退增高检验MTHFR毛病的有可能会；

3、针对MTHFR毛病的遗传检测越来越进一步本综合症与其它基本型式胆红素再N-化毛病除此以皆哮喘的辨认。

椟匮待开（Oy-sters）：

相异的MTHFR遗传型式加剧的医学表型式和医学观感并非相异。

亚N-四氢甘氨酸还原酶（MTHFR）毛病是一种罕方知的常线粒体隐官能遗传病，包计有在基本型式胆红素再N-化除此以皆哮喘范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚N-四氢甘氨酸化为5-亚N-四氢甘氨酸。

MTHFR遗传性状和基本型式胆红素消退除了与易栓综合症除此以皆皆，有少数MTHFR遗传性状综合症状还被找到所述（为其他不同之西北侧），大多观感为脑系统毛病。这些毛病除此以皆发育延期、高血压猝死、顺利完成官能脑功能愈合、之前枢官能排便衰竭，再次加剧体力不支。这一酶毛病加剧高血压发生前提尚不确实。

意大利语言学家Francesco Salvatore等在近期的Neurology杂志Pearls ＆ Oy-sters娱乐节目上报道了一个家系，包计有3名综合症状（2名亲兄妹和1名姨表亲），官能哮喘为以往差不多的脑系统疼痛，整体疑似MTHFR毛病。

找到血、粪基本型式胆红素以往消退确定了进一步检验，并经由对其之前2名综合症状顺利完成遗传测序再次出院。尽管综合症状不具备相异的MTHFR特异官能，但是其医学不同之西北侧和高血压官能疾患起病年龄共通点很小。

病例资料（家系右边图方知右边图1）：

三名综合症状父母大多非近亲婚配，怀胎及产期无极度事件真相。P1父亲和P2、P3的父亲为同卵**。三名综合症状大多在出生后早期即显现出肚子稍为、肌肉侧向很低、小尾、嗜睡等官能哮喘。

P2年龄最多，1年初龄时因产妇癫痫首次就诊，稍迟进展为难治官能全面官能高血压。脑MRI标示出大脑萎缩重组侧脑室及中间层下音之前度壮大、布底部脑沟回极度。其脑系统功能不断缓和，逐渐进展至嗜睡和昏睡，再次因排便衰竭在7年初龄丧命。

P1和P3分别在18年初龄和10年初龄因产妇癫痫就诊。EEG标示出同时众所周知式整体失律，不同之西北侧为无序的连续极高幅慢波，随机显现出非同步多灶官能鳍尖波。可能会因连续不断细菌感染，P1对ACTH病人反应差；加到以次二甲基和拉莫三嗪病人2年初后猝死大部分压制；随后因猝死频率再度增高加到托吡酯病人。

P3亦有连续不断感染，初始病人为氨己烯酸，之后分别加到以次二甲基和托吡酯。托吡酯对两个综合症状大多有效。P1和P3分别已服用托吡酯36年初和18年初，大多无再显现出高血压猝死。

P1和P3观感出各有不同以往的发育延期。P1虽然有肌肉侧向降很低，但也可在5岁龄时独自载客；综合症状不具备社交能力、人格状态友善，但不会说出。P3在1岁龄显现出重度人格文学运动发育迟滞，重度肌肉侧向偏高，观感为完全尾后仰，不会保持坐姿或惯常。2岁龄时因为急官能排便抑制行胸腔切开术病人。

P1和P3的脑MRI大多标示出弥漫官能白质高反射率、幕上和中间层下音壮大、皮质和小脑息肉、以及脊髓菲薄。P1可方知右边侧中间层病症和2个缺血灶；P3可方知颞区和布区值得注意大脑萎缩（右边图2）。大家族其它的组织无高血压、馀之前或智能障碍官能哮喘史。

克隆体检标示出P1和P3人体内基本型式胆红素以往消退（大多值180.85 μMol/L），天冬氨酸以往降很低，粪N-烯以次基排泄无增高；人体内和粪甘油以往增高，维生素B12和甘氨酸以往、C3酯酰肉碱和白血球平大多大小还维持在正常以往。

鉴于风湿热人体内和粪基本型式胆红素以往极高、天冬氨酸浓度很低，且无白血球增大和N-烯以次基极度，因由认为MTHFR毛病的有可能会较大，而非β-胱锂醚选择性毛病这一最典型的高胱氨酸综合症哮喘（该综合症天冬氨酸以往消退）。

MTHFR遗传测序标示出P1和P3大多有相异的两个杂合N-化：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述N-化分别座落在第4号和第6号皆显子（右边图1）。在重型式MTHFR毛病综合症状之前大多已有上述N-化纯合子的报道。

P1和P3的父亲（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合N-化的感染者；两风湿热的父亲（已知彼此无亲缘）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合N-化的感染者。

此皆，P1和P3大多因母系遗传，成为典型多态位点c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该多态位点是血管官能哮喘的几率因素所。P2整体疑似MTHFR毛病，因其患有高血压官能疾患，且有天冬氨酸以往降很低和基本型式胆红素粪综合症。对P2和P3的姐妹、叔父和皆祖父母顺利完成遗传分析（右边图1），找到除皆祖父皆大多为该综合症的感染者。

通过克隆体检顺利完成检验后，P1和P3即开始应用于亚甘氨酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）病人。6年初后可方知人体内基本型式胆红素以往轻度消退，18年初后消退至基线以往。病人在此期间可方知肌肉侧向轻度改善。

右边图2：（A）P1：右边下侧缺血灶周边地区脊髓碎裂、反射率增高（圆点所指）；脑室（除此以皆是右边侧）壮大。（B）P1：右边下侧和扣带回缺血灶（转弯圆点）周边地区脊髓碎裂、反射率增高（白圆点），并延伸至右侧（红圆点），可能会加剧局部跨脊髓的继发官能轴索变官能。（C）P3：颞叶和下侧的脑容积减很低（圆点西北侧），可方知与髓鞘形成延期除此以皆的弥漫官能白质反射率增高。（D）P1：脑桥（圆点西北侧）和皮质海生部下方微细的息肉；脑脊髓碎裂可让方知（转弯圆点西北侧）。（E）P3：脑桥部因畸形加剧的尾后脚延长（圆点西北侧）；脊髓碎裂可让方知；窦汇周围硬脑膜音出血可方知（转弯圆点西北侧）；忽略计有造影剂血液造成的周边硬脑膜减弱信号。

讨论：

MTHFR毛病是最典型的甘氨酸新陈代谢除此以皆先天官能性状。除新陈代谢除此以皆的变化皆，本综合症还与范围极广的一系列医学疼痛除此以皆：人格文学运动发育迟滞、高血压、顺利完成官能脑退行官能病症、脊髓病、人格官能哮喘、脑血管事件真相（老年综合症状）等。

克隆体检找到人体内基本型式胆红素消退、天冬氨酸降很低、无巨白血球高血压和N-烯以次基粪综合症。病人再次目标在于降很低血基本型式胆红素以往；病人用药除此以皆口服甜菜碱、天冬氨酸、甘氨酸、维生素B12和5-N-四氢甘氨酸等亲和基本型式胆红素N-化现实生活的用药，可增高天冬氨酸以往。

在P1和P3之前，可用亚甘氨酸和甜菜碱病人虽然在医学检验确实后立即开始，但是只有轻微缺点。对病人反应较差的诱因可能会是病人开始整整较迟，且综合症状有2个整体有益的N-化（并有p.A222V多态位点），加剧MTHFR酶活官能降很低。另皆有报道在2个重度MTHFR毛病个案之前可用甜菜碱和甘氨酸病人无效。

在MTHFR毛病综合症状之前显现出的高血压官能疾患已被归因于基本型式胆红素介导的新陈代谢病，可GABAGABA受体，并在之前枢系统激活谷氨酸除此以皆（毒官能）兴奋官能现实生活。先前为数不多一例多药耐药官能高血压个案被报道。

本个案之前，对P1和P3应用于托吡酯可有效地压制高血压猝死，可能会是由于托吡酯能之前和高基本型式胆红素高血压加剧的多种脑系统毒官能效应。虽然针对MTHFR毛病综合症状发生产妇癫痫综合症的小分子疗法已建立联系，但是根据譬如说之前2名综合症状的经验，因由仍建议可用托吡酯病人。

MTHFR毛病综合症状无显著特异官能脑部体检和观感，可有弥漫官能大脑萎缩、皮质和小脑畸形和脱髓鞘忽略。譬如说之前3名综合症状大多有类似于的观感（虽然以往不一）。脑大小减很低和畸形在P2和P3之前越来越值得注意（右边图2）。此皆，P1还有2个缺血官能病灶，分别座落在右边下侧和布叶，提示未激活的MTHFR特异官能在加剧血栓官能事件真相之前的极为重要官能。

虽然譬如说之前3名综合症状有着相异的MTHFR特异官能，类似于的遗传背景，但是其官能哮喘的严重以往性状很小。P2和P3有着越来越重的表型式。高血压官能疾患发生较早可能会与较差的医学观感除此以皆。环境因素所如缺乏膳食补充品、感染、在现实生活可用笑气、以及长年应用于抗痫用药可能会加重病情。

近期结论标示出基本型式胆红素锂内酯在体内有脑毒官能，该液体是一种特异官能基本型式胆红素来源的新陈代谢产物。博来霉素酪氨酸和对氧磷酶1与基本型式胆红素锂内酯分解新陈代谢除此以皆，可能会减弱其脑毒官能。各有不同的基本型式胆红素来源脑毒官能液体，其分解新陈代谢可能会加剧综合症状显现出各有不同以往的脑系统观感。尽管如此，上位遗传的共通点可能会也与各有不同表型式除此以皆。

重度MTHFR毛病的脑毒官能可能会是多因素所加剧的，取决于一些共存的变量，如可增高基本型式胆红素以往的环境因素所、在再N-化通路各有不同该集发生的酶活官能消退、基本型式胆红素产物的共通点官能分解新陈代谢、固有的脑元兴奋官能、以及之前枢脑系统各有不同的年龄依赖官能损害等。

因此，高基本型式胆红素高血压增高之前枢脑系统对其他损害因素所的敏感官能，可能会是产妇癫痫综合症的抑制因素所而非主要诱因。在产妇癫痫综合症之前，MTHFR毛病是一个极为重要的辨认检验。对本综合症的短整整内检验和特异官能干预措施可能会对综合症状医学观感有越来越好的起着。

发送给信源住址

编辑： neuro212